Krankheit: Das Schwarzfußfrettchen ist anfällig für verschiedene Krankheiten, darunter die Waldpest, die Hundestaupe und die Tularämie. Diese Krankheiten können sich schnell in Präriehundkolonien ausbreiten und die Populationen der Schwarzfußfrettchen dezimieren.
Inzucht: Das Schwarzfußfrettchen hat eine geringe Populationsgröße, was es anfälliger für die Auswirkungen der Inzucht macht. Inzucht kann zu einem Verlust der genetischen Vielfalt führen, was die Bevölkerung anfälliger für Krankheiten und andere Bedrohungen machen kann.
Raub: Schwarzfußfrettchen werden von einer Vielzahl von Raubtieren gejagt, darunter Kojoten, Falken und Eulen. Da die Population der Schwarzfußfrettchen zurückgegangen ist, ist auch die Zahl der Raubtiere, die auf sie als Nahrung angewiesen sind, zurückgegangen. Dies kann zu einem Anstieg der Raubtierpopulationen führen, was eine weitere Bedrohung für Schwarzfußfrettchen darstellen kann.
Klimawandel: Der Klimawandel wird voraussichtlich erhebliche Auswirkungen auf das Schwarzfußfrettchen und seinen Lebensraum haben. Mit der Erwärmung des Klimas ist mit einem Rückgang der Präriehundkolonien zu rechnen, wodurch Schwarzfußfrettchen weniger Unterschlupf, Nahrung und Fortpflanzungsplätze zur Verfügung stehen.