Schwarzfußfrettchen jagen, indem sie Präriehundehöhlen ausfindig machen und betreten. Sie nutzen ihren ausgeprägten Gehör- und Geruchssinn, um die Anwesenheit von Präriehunden unter der Erde zu erkennen. Sobald das Frettchen in einem Bau ist, sucht es nach seiner Beute und greift sie an. Sie sind effiziente Raubtiere und können in einer einzigen Jagdsitzung mehrere Präriehunde töten.
Neben Präriehunden fressen Schwarzfußfrettchen gelegentlich auch andere kleine Säugetiere wie Erdhörnchen, Mäuse und Wühlmäuse. Es ist auch bekannt, dass sie Vögel, Insekten und Eidechsen fressen, obwohl diese Lebensmittel nur einen kleinen Teil ihrer Ernährung ausmachen.
Die Abhängigkeit des Schwarzfußfrettchens von Präriehunden als Hauptnahrungsquelle macht es zu hochspezialisierten Raubtieren. Ihr Erhaltungszustand ist eng mit der Verfügbarkeit und Häufigkeit von Präriehundkolonien verknüpft. Der Rückgang der Präriehundpopulationen aufgrund von Lebensraumverlust, Krankheiten und Kontrollbemühungen hatte erhebliche Auswirkungen auf die Population der Schwarzfußfrettchen und hat zu deren Gefährdung beigetragen.