Jagd: Das Lower Keys-Kaninchen wurde einst wegen seiner Nahrung und seines Fells gejagt, und obwohl es heute offiziell geschützt ist, kommt es immer noch zu illegaler Jagd.
Krankheit: Das Lower Keys-Kaninchen ist anfällig für eine Vielzahl von Krankheiten, einschließlich Tularämie, einer bakteriellen Krankheit, die für Kaninchen tödlich sein kann. Tularämie wird durch Zecken übertragen, und im Lebensraum des Lower Keys-Kaninchens leben viele Zecken.
Raub: Das Lower Keys-Kaninchen wird von einer Vielzahl von Tieren gejagt, darunter Schlangen, Eulen und Falken. Die Einführung nicht heimischer Raubtiere wie Katzen hat ebenfalls zum Rückgang des Lower Keys-Kaninchens beigetragen.
Klimawandel: Der Klimawandel ist auch eine große Bedrohung für das Lower Keys-Kaninchen. Der steigende Meeresspiegel überschwemmt den Lebensraum des Kaninchens und extremere Wetterereignisse wie Hurrikane zerstören seine Nahrung und seinen Unterschlupf.